Genetica mitocondriale nella progressione dei tumori solidi

TOPICS

Il gruppo di ricerca si occupa di studiare il ruolo delle mutazioni del DNA mitocondriale e le loro conseguenze metaboliche quale modificatore del fenotipo tumorale durante la progressione delle neoplasie solide. A partire da modelli singolari di tumorigenesi cortocircuitata quali gli oncocitomi umani, rare forme spesso indolenti dalle caratteristiche istologiche e citologiche uniche a causa di un’aberrante iperplasia mitocondriale, viene sviscerato il ruolo antitumorigenico delle mutazioni che distruggono la catena respiratoria mitocondriale insieme ai relativi e conseguenti meccanismi di adattamento tumorale. Tale linea di ricerca si dipana, in collaborazione con il gruppo della biochimica dei mitocondri del FABIT coordinato dalla prof.ssa Porcelli, in diverse branche che riguardano gli effetti di un danno energetico mitocondriale sul microambiente tumorale, con particolare riferimento alle cellule del sistema immunitario, sulla capacità della cellula di effettuare transizione epitelio-mesenchimale, sull’attivazione di pathways compensativi che possano essere bersagliati per ottenere una letalità sintetica. Il gruppo studia anche gli effetti dell’utilizzo di inibitori specifici del complesso I mitocondriale, anche di nuova sintesi. Con focus specifico sui tumori dell’ovaio, in collaborazione con l’unità di Oncologia Ginecologica ospedaliera, il gruppo studia anche i meccanismi di chemioresistenza in relazione con il metabolismo e la genetica mitocondriale, nel contesto del Centro Studi e Ricerca sulle Neoplasie Ginecologiche. A tale scopo, sfruttiamo colture di tumori umani 3D in perfusione. Il gruppo riceve finanziamenti dall’Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC/FIRC), dal Ministero dell’Università, dal Ministero della Salute, dalla Worldwide Cancer Research, dalla Fondazione Umberto Veronesi, dalla Fondazione Del Monte, dalla Fondazione Carisbo, e dalla Comunità Europea attraverso programmi ITN Marie Curie a coordinamento del gruppo di ricerca stesso (MEET – Mitochondrial European Educational Training nell’ambito del 7° programma quadro; TRANSMIT – Translating the role of Mitochondria in Tumorigenesis, nell’ambito dell’Horizon2020).

Collaborazioni nazionali e internazionali

Dr. I.Malanchi – Francis Crick Institute London – Ruolo del complesso I mitocondriale nell’interazione stroma-tumore

Dr. R.Rossignol – INSERM, Università di Bordeaux, France – Profili bioenergetici di cellule nulle per il complesso I e p53

Prof. B.Kofler – Paracelsus Medical University, Salzburg, Austria – il ruolo del complesso I nella diminuzione della progressione tumorale, studi in vivo

Dr. D.Meierhofer – Max Planck Institute, Berlin, germany – caratteristiche metaboliche degli oncocitomi sporadici e familiari

Dr. P.Sancho – Translational Research Unit, IIS Aragon, Zaragoza, Spain – staminalità e chemioresistenza nel carcinoma ovarico

Dr. C.Munoz-Pinedo - Bellvitge Biomedical Research Institute, Barcelona, Spain – starvation e morte cellulare nel collasso metabolico da inibizione del Complesso I

Dr. H.Nasiri – University of Frankfurt, Germany – inibitori farmacologici del complesso I mitocondriale di nuova sintesi

Dr. P.Ferraro - Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR), Istituto di Scienza Applicate e sistemi Intelligenti “Eduardo Cainiello” (ISASI) – Sviluppo di metodi per identificazione di cellule circolanti tumorali

Prof. M.Capasso - Università degli studi di Napoli Federico II, Dipartimento di Medicina Molecolare e Biotecnologie mediche - Sviluppo di metodi per identificazione di cellule circolanti tumorali

Produzione scientifica

1.NDUFS3 knockout cancer cells and molecular docking reveal specificity and mode of action of anticancer respiratory Complex I inhibitors
Kurelac I, Cavina B, Sollazzo M, Fornasa A, De Luise M, Iorio M, Lama E, Traversa D, Nasiri HR, Ghelli A, Musiani F, Porcelli AM, Iommarini L, Gasparre. G Open Biol. In press.

2.Inducing respiratory complex I impairment elicits an increase in PGC1 in ovarian cancer.
De Luise M, Sollazzo M, Lama E, Coadă CA, Bressi L, Iorio M, Cavina B, D'Angelo L, Milioni S, Marchio L, Miglietta S, Coluccelli S, Tedesco G, Ghelli A, Lemma S, Perrone AM, Kurelac I, Iommarini L, Porcelli AM, Gasparre G. Sci Rep. 2022 May 16;12(1):8020. doi: 10.1038/s41598-022-11620-y.

3.NDUFS3 depletion permits complex I maturation and reveals TMEM126A/OPA7 as an assembly factor binding the ND4-module intermediate.
D'Angelo L, Astro E, De Luise M, Kurelac I, Umesh-Ganesh N, Ding S, Fearnley IM, Gasparre G, Zeviani M, Porcelli AM, Fernandez-Vizarra E, Iommarini L. Cell Rep. 2021 Apr 20;35(3):109002. doi: 10.1016/j.celrep.2021.109002.

4.Inducing cancer indolence by targeting mitochondrial Complex I is potentiated by blocking macrophage-mediated adaptive responses.
Kurelac I, Iommarini L, Vatrinet R, Amato LB, De Luise M, Leone G, Girolimetti G, Umesh Ganesh N, Bridgeman VL, Ombrato L, Columbaro M, Ragazzi M, Gibellini L, Sollazzo M, Feichtinger RG, Vidali S, Baldassarre M, Foriel S, Vidone M, Cossarizza A, Grifoni D, Kofler B, Malanchi I, Porcelli AM, Gasparre G. Nat Commun. 2019 Feb 22;10(1):903. doi: 10.1038/s41467-019-08839-1.

5.Platinum-induced mitochondrial DNA mutations confer lower sensitivity to paclitaxel by impairing tubulin cytoskeletal organization.
Girolimetti G, Guerra F, Iommarini L, Kurelac I, Vergara D, Maffia M, Vidone M, Amato LB, Leone G, Dusi S, Tiranti V, Perrone AM, Bucci C, Porcelli AM, Gasparre G. Hum Mol Genet. 2017 Aug 1;26(15):2961-2974. doi: 10.1093/hmg/ddx186

6.Respiratory complex I is essential to induce a Warburg profile in mitochondria-defective tumor cells.
Calabrese C, Iommarini L, Kurelac I, Calvaruso MA, Capristo M, Lollini PL, Nanni P, Bergamini C, Nicoletti G, Giovanni CD, Ghelli A, Giorgio V, Caratozzolo MF, Marzano F, Manzari C, Betts CM, Carelli V, Ceccarelli C, Attimonelli M, Romeo G, Fato R, Rugolo M, Tullo A, Gasparre G, Porcelli AM. Cancer Metab. 2013 Mar 18;1(1):11. doi: 10.1186/2049-3002-1-11.

7.Different mtDNA mutations modify tumor progression in dependence of the degree of respiratory complex I impairment
Iommarini L, Kurelac I, Capristo M, Calvaruso MA, Giorgio V, Bergamini C, Ghelli A, Nanni P, De Giovanni C, Carelli V, Fato R, Lollini PL, Rugolo M, Gasparre G, Porcelli AM. Hum Mol Genet. 2014 Mar 15;23(6):1453-66. doi: 10.1093/hmg/ddt533. Epub 2013 Oct 24.

8.Mitochondrial DNA mutation in serous ovarian cancer: implications for mitochondria-coded genes in chemoresistance.
Guerra F, Perrone AM, Kurelac I, Santini D, Ceccarelli C, Cricca M, Zamagni C, De Iaco P, Gasparre G.J Clin Oncol. 2012 Dec 20;30(36):e373-8. doi: 10.1200/JCO.2012.43.5933. Epub 2012 Nov 13.

9.A mutation threshold distinguishes the antitumorigenic effects of the mitochondrial gene MTND1, an oncojanus function.
Gasparre G, Kurelac I, Capristo M, Iommarini L, Ghelli A, Ceccarelli C, Nicoletti G, Nanni P, De Giovanni C, Scotlandi K, Betts CM, Carelli V, Lollini PL, Romeo G, Rugolo M, Porcelli AM. Cancer Res. 2011 Oct 1;71(19):6220-9. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-1042. Epub 2011 Aug 18.

10.The genetic and metabolic signature of oncocytic transformation implicates HIF1alpha destabilization.
Porcelli AM, Ghelli A, Ceccarelli C, Lang M, Cenacchi G, Capristo M, Pennisi LF, Morra I, Ciccarelli E, Melcarne A, Bartoletti-Stella A, Salfi N, Tallini G, Martinuzzi A, Carelli V, Attimonelli M, Rugolo M, Romeo G, Gasparre G. Hum Mol Genet. 2010 Mar 15;19(6):1019-32. doi: 10.1093/hmg/ddp566. Epub 2009 Dec 22.

11.Disruptive mitochondrial DNA mutations in complex I subunits are markers of oncocytic phenotype in thyroid tumors.
Gasparre G, Porcelli AM, Bonora E, Pennisi LF, Toller M, Iommarini L, Ghelli A, Moretti M, Betts CM, Martinelli GN, Ceroni AR, Curcio F, Carelli V, Rugolo M, Tallini G, Romeo G. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 May 22;104(21):9001-6. doi: 10.1073/pnas.0703056104. Epub 2007 May 15.

12.Defective oxidative phosphorylation in thyroid oncocytic carcinoma is associated with pathogenic mitochondrial DNA mutations affecting complexes I and III.
Bonora E, Porcelli AM, Gasparre G, Biondi A, Ghelli A, Carelli V, Baracca A, Tallini G, Martinuzzi A, Lenaz G, Rugolo M, Romeo G. Cancer Res. 2006 Jun 15;66(12):6087-96. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-0171.