Disease Gene Identification

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Paraplegia spastica ereditaria (HSP)

Il nostro gruppo è interessato allo studio della HSP e in particolare della forma SPG9. Il gene ALDH18A1 codifica per la Δ1-pirrolina-5-carbossilato sintetasi (P5CS), un enzima che catalizza la riduzione del glutammato a Δ1-pirrolina-5-carbossilato (P5C), un passaggio critico nella biosintesi de novo di prolina, ornitina e arginina. Mutazioni in questo gene sono state associate a condizioni recessive (Baumgartner et al., 2000 e 2005) e il nostro lavoro (Panza et al., 2016) insieme a quello di altri gruppi (Martinelli et al., 2012, Coutilier et al., 2015, Fischer et al., 2016, Nozaki et al., 2016), ha dimostrato che possono esistere sia mutazioni dominanti che recessive (SPG9A MIM601162, e SPG9B MIM616586). Attualmente stiamo lavorando alla generazione e alla caratterizzazione di organismi modello e linee cellulari ingegnerizzate con tecnologie di editing genico (CRISPR/Cas9).

Sequenziamento di nuova generazione per l'identificazione di nuove forme di trombocitopenia ereditaria

Le trombocitopenie ereditarie sono un gruppo eterogeneo di disturbi caratterizzati dalla mancanza di piastrine circolanti che possono essere associati ad altri fenotipi da lievi a gravi o al rischio di sviluppare ulteriori malattie (ad esempio, insufficienza del midollo osseo, tumori maligni ematologici, insufficienza renale). Sebbene siano noti più di 30 geni che causano questo disturbo, quasi il 50% dei casi è ancora privo di una diagnosi molecolare perché presenta una forma nuova non descritta in precedenza. L'identificazione di nuovi geni causali migliorerebbe la diagnosi, la gestione dei pazienti e le conoscenze sulla trombocitopenia e sulle piastrine. Il nostro gruppo è interessato ad applicare il Whole Exome Sequencing a un'ampia coorte di oltre 100 pazienti affetti da trombocitopenia ereditaria ma senza una diagnosi molecolare dopo aver ricevuto un ampio esame diagnostico. Attraverso questo progetto abbiamo contribuito all'identificazione e alla caratterizzazione di nuovi disturbi e abbiamo raggiunto una diagnosi molecolare certa nel 26% dei casi. Inoltre, abbiamo potuto sviluppare un quadro statistico per un confronto caso-controllo dell'arricchimento genico negli alleli rari. Attualmente, stiamo analizzando la variazione del numero di copie nella coorte e stiamo conducendo studi funzionali per confermare il ruolo di alcuni nuovi geni candidati.

Altri componenti

Dr. Tommaso Pippucci (AOSP)

Dr.ssa Pamela Magini (AOSP)

Collaborazioni nazionali e internazionali

Prof. Mario Capecchi – University of Utah, Salt Lake City, USA – caratterizzazione di un modello murino transgenico Knock In per la forma di paraparesi spastica ereditaria SPG9.

Dr. Ekkehard Schulze – University of Freiburg, Germany – generazione e caratterizzazione di un modello KO di C.Elegans per il gene Alh13.

Prof. Vicente Rubio – University of Valencia, Spain – produzione e caratterizzazione della proteina ricombinante umana Pirrolin-5-carbossilato-sintetasi e suo coinvolgimento nella patogenesi delle paraparesi spastiche ereditarie.

Prof. Nicholas Katsanis – Duke University Medical Center, Durham, NC, USA – caratterizzazione di modelli animali (Zebrafish) knock-in e knock-out per valutare in vivo la patogenicità di varianti genetiche candidate, identificate tramite whole exome sequencing.

Dr. Grazia Mancini – Erasmus MC, Rotterdam – identificazione di un nuovo gene responsabile di microcefalia e anomalie cerebrali.

Prof. James R. Lupski –  Baylor College of MedicineHouston, TX, USA – identificazione di mutazioni nel gene ATAD3A, responsabili di sindromi neurologiche

Prof.ssa Anna Savoia (Università di Trieste)

Prof. Carlo Balduini/Dott. Alessandro Pecci (Università di Pavia)