Genetica mitocondriale nella progressione dei tumori solidi

Responsabile scientifico/Coordinatore – Prof. Giuseppe Gasparre

Attività scientifica

Il gruppo di ricerca si occupa di studiare il ruolo delle mutazioni del DNA mitocondriale e le loro conseguenze metaboliche quale modificatore del fenotipo tumorale durante la progression delle neoplasie solide. A partire da modelli singolari di tumorigenesi cortocircuitata quali gli oncocitomi umani, rare forme spesso indolenti dalle caratteristiche istologiche e citologiche uniche a causa di un’aberrante iperplasia mitocondriale, viene sviscerato il ruolo antitumorigenico delle mutazioni che distruggono la catena respiratoria mitocondriale insieme ai relativi e conseguenti meccanismi di adattamento tumorale. Tale linea di ricerca si dipana in diverse branche che riguardano gli effetti di un danno energetico mitocondriale sul microambiente tumorale, con particolare riferimento alle cellule del sistema immunitario, sulla capacità della cellula di effettuare transizione epitelio-mesenchimale, sull’attivazione di pathways compensativi che possano essere bersagliati per ottenere una letalità sintetica. Il gruppo studia anche gli effetti dell’utilizzo di inibitori specifici del complesso I mitocondriale, anche di nuova sintesi. Con specific focus sui tumori dell’ovaio, in collaborazione con l’unità di Oncologia Ginecologica ospedaliera, il gruppo studia anche i meccanismi di chemioresistenza in relazione con il metabolismo e la genetica mitocondriale, nel contesto del Centro Studi e Ricerca sulle Neoplasie Ginecologiche. Il gruppo riceve finanziamenti dall’Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC/FIRC), dal Ministero dell’Università, dal Ministero della Salute, dalla Worldwide Cancer Research, dalla Fondazione Umberto Veronesi, dalla Fondazione Del Monte, dalla Fondazione Carisbo, e dalla Comunità Europea attraverso programmi ITN Marie Curie a coordinamento del gruppo di ricerca stesso (MEET – Mitochondrial European Educational Training nell’ambito del 7° programma quadro; TRANSMIT – Translating the role of Mitochondria in Tumorigenesis, nell’ambito dell’Horizon2020).

Altri membri

Dr.ssa Giulia Girolimetti (borsista Fondazione Veronesi - DIMEC)

Dr.ssa Monica De Luise (borsista AIRC – DIMEC)

Dr.ssa Laura Benedetta Amato (co.co.co. AOSP)

Collaborazioni nazionali e internazionali

Dr. I.Malanchi – Francis Crick Institute London – Ruolo del complesso I mitocondriale nell’interazione stroma-tumore

Dr. M.Shoshan – Karolinska Institute, Sweden – La biogenesi mitocondriale e PGC1a nei carcinomi ovarici

Dr. R.Rossignol – INSERM, Università di Bordeaux, France – Profili bioenergetici di cellule nulle per il complesso I e p53

Prof. B.Kofler – Paracelsus Medical University, Salzburg, Austria – il ruolo del complesso I nella diminuzione della progressione tumorale, studi in vivo

Dr. D.Meierhofer – Max Planck Institute, Berlin, germany – caratteristiche metaboliche degli oncocitomi sporadici e familiari

Dr. P.Sancho – Translational Research Unit, IIS Aragon, Zaragoza, Spain – staminalità e chemioresistenza nel carcinoma ovarico

Dr. C.Munoz-Pinedo - Bellvitge Biomedical Research Institute, Barcelona, Spain – starvation e morte cellulare nel collasso metabolico da inibizione del Complesso I

Dr. H.Nasiri – University of Frankfurt, Germany – inibitori farmacologici del complesso I mitocondriale di nuova sintesi

Dr. P.Ferraro - Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR), Istituto di Scienza Applicate e sistemi Intelligenti “Eduardo Cainiello” (ISASI) – Sviluppo di metodi per identificazione di cellule circolanti tumorali

Prof. M.Capasso - Università degli studi di Napoli Federico II, Dipartimento di Medicina Molecolare e Biotecnologie mediche - Sviluppo di metodi per identificazione di cellule circolanti tumorali

Produzione scientifica

1. Kurelac I, Iommarini L, Vatrinet R, Amato LB, De Luise M, Leone G, Girolimetti G, Umesh Ganesh N, Bridgeman VL, Ombrato L, Columbaro M, Ragazzi M, Gibellini L, Sollazzo M, Feichtinger RG, Vidali S, Baldassarre M, Foriel S, Vidone M, Cossarizza A, Grifoni D, Kofler B, Malanchi I, Porcelli AM, Gasparre G. Inducing cancer indolence by targeting mitochondrial Complex I is potentiated by blocking macrophage-mediated adaptive responses. Nat Commun. 2019 Feb 22;10(1):903. doi: 10.1038/s41467-019-08839-1.
2. Preste, O.Vitale, R.Clima, G.Gasparre*, M.Attimonelli. HmtVar: a new resource for human mitochondrial variations and pathogenicity data. (*co-last author). 2019. Nucleic Acids Res. 47(D1):D1202-D1210.
3. Sansone, C.Savini, I.Kurelac, M.Berishaj, Q.Chang, L.B.Amato, A.Strillacci, A.Stepanova, C.Mastroleo, L.Daly, A.Galkin, L.Norton, M.Bonafé, M.Cricca, G.Gasparre*, D.Lyden, J.Bromberg. Microvesicle mediated horizontal transfer of mitochondrial DNA drives tumor dormancy escape in estrogen receptor positive breast cancer (*Co-corresponding author). 2017. PNAS. 114(43):E9066-E9075.
4. Clima, R.Preste, C.Calabrese, M.A.Diroma, M.Santorsola, G.Scioscia, S.Lishuang, D.Simone, G.Gasparre*, M.Attimonelli (*co-last author). HmtDB 2016: data update, a better perfoming query system and a human mitochondrial DNA haplogroup predictor. 2017. Nucleic Acids Res. 45(D1):D698-D706.
5. Sansone, C.Ceccarelli, M.Berishaj, Q.Chang, G.Storci, M.Vidone, M.Cricca, F.Perna, L.Daly, J.Nnoli, R.L.Bowman, D.Santini, M.Taffurelli, G.Gasparre, D.Lyden, M.Bonafé, J.Bromberg. The de-novo expansion of CD133^hi cancer stem cells drives hormonal therapy resistant metastatic disease. 2016. Nat Commun. 7:10442.
6. Guerra, G.Girolimetti, A.M.Perrone, M.Procaccini, I.Kurelac, C.Ceccarelli, D.De Biase, G.Caprara, C.Zamagni, P.De Iaco, D.Santini, G.Gasparre. Mitochondrial DNA genotyping efficiently reveals clonality of synchronous endometrial and ovarian cancers. 2014. Modern Pathol. 27(10):1412-20.
7. Iommarini, I.Kurelac, M.Capristo, M.A.Calvaruso, V.Giorgio, C.Bergamini, A.Ghelli, P.Nanni, C.De Giovanni, V.Carelli, R.Fato, P.L.Lollini, M.Rugolo, G.Gasparre*, A.M.Porcelli*. Different mtDNA mutations modify tumor progression in dependence of the degree of respiratory complex I impairment. *co-corresponding authors. 2014. Hum Mol Genet. 23(6):1453-66.
8. Gasparre, A.M.Porcelli, G.Lenaz, G.Romeo. Relevance of Mitochondrial Genetics and Metabolism in Cancer Development. 2013. Cold Spring Harb Perspect Biol. Feb 1;5(2).
9. Guerra, A.M.Perrone, I.Kurelac, D.Santini, C.Ceccarelli, M.Cricca, C.Zamagni, P.De Iaco, G.Gasparre. Mitochondrial DNA Mutation in Serous Ovarian Cancer: Implications for Mitochondria-Coded Genes in Chemoresistance. 2012. J Clin Oncol. 30(36):e373-8.
10. Gasparre, I.Kurelac, M.Capristo, L.Iommarini, A.Ghelli,C.Ceccarelli, G.Nicoletti, P.Nanni, C.De Giovanni, K.Scotlandi, C.M.Betts, V.Carelli, P.L.Lollini, G.Romeo, M.Rugolo, A.M.Porcelli. A mutation threshold distinguishes the antitumorigenic effects of the mitochondrial gene MTND1, an oncojanus function. 2011. Cancer Res. 71(19):6220-6229.